一文读懂 黑色素瘤的（新）专用治疗

荷兰医学审计研究成果所的 van Zeijl 同类型对皮肤癌的（从新）主要用途病人同步进行了控制系统研究成果报告，文章刊出在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人临终时于皮肤癌，其发病率仍逐年增长，迄今 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年几率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年几率为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，手术仍是病人的基石，但无论如何改良术式，仅仅采用手术都很难实质性减少几率，必须借助主要用途病人方式。

控制系统靶向病人和致病疗法已被得出结论有效，研究成果者索引了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除皮肤癌的特别 II/III 期医学实验，以评估（从新）主要用途病人对高风险皮肤癌的。

主要用途病人

主要用途病人的医学实验主要集中所在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年几率 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，均医学实验针对高风险 II 期症状或 IV 期症状。病人方式为都有化疗、致病病人、趋化因子、接种、抑止 CTLA-4 突变、抑止 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 胺（参见布 1）。

布 1 皮肤癌控制系统病人的持续发展

1． 化疗

尽管重排率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性皮肤癌的标准病人方案，中所位猎食为 5.6～11 月。由于既往研究成果样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性研究成果。

2． 致病病人

致病疗法是通过此番症状致病控制系统、弱化致病此番来压制癌症，控制系统设计前景很差。由于皮肤癌是致病原性最强的癌症之一，有约数十年该领域研究成果尤其， 1995 年趋化因子 a（IFNa）被批文控制系统设计于主要用途病人，2011 年开始致病检查点胺日趋兴起，这些致病疗法有更佳的重排率、更长的不育猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 趋化因子

IFNa 病人末期皮肤癌的缺点并未获取得出结论，FDA 批文 IFNa 控制系统设计于主要用途病人是基于 1995 美国西南部协作组的一项随机解读 试验中所（RCT），该试验中所看出高口服 IFNa 并能加长无罹患猎食（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相比之下较大（n = 280）且研究成果看出类固醇口服很强。便的 RCTs 和其他研究成果都得以得出结论 IFNa 能加长远期无移转到猎食（DMFS）和 OS。

该类固醇不存在质疑的另一个原因就是其严重的口服关键作用严重降低了症状的猎食质量。未来研究成果应致力于辨识受益于 IFN 病人的亚组这群人，以避免无获益这群人接受不必要的病人。迄今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）却是能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在同步进行或已同步进行时的高风险皮肤癌主要用途病人的 III 期医学实验

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200管控2年PEG IFN-a 2b解读观察性研究成果往北OS, RFS, QoL, 口服精神状态R同步进行时小时20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

管控

1 年伊匹抑止肿瘤

解读1年高口服重组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 口服

精神状态

C

同步进行时小时

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

管控

3 年伊匹抑止肿瘤

解读

低口服

往北

OS, RFS, QoL, 口服

精神状态

F

同步进行时小时

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

管控

1 年帕母抑止肿瘤

解读

1 年高口服重组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 口服

精神状态

R

同步进行时小时

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

管控

1 年帕母抑止肿瘤

解读

低口服

往北

OS, RFS

精神状态

R

同步进行时小时

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

管控

1 年伊匹抑止肿瘤和低口服比如说纳武抑止肿瘤

解读

1 年纳武抑止肿瘤和低口服比如说伊匹抑止肿瘤

往北

OS, RFS

精神状态

C

同步进行时小时

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

管控

1 年威罗菲尼

解读

低口服

往北

OS, RFS, QoL, 可用性

精神状态

C

同步进行时小时

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

管控

1 年达莫尼或曲美替尼

解读

低口服

往北

OS, RFS, 可用性

精神状态

C

同步进行时小时

2018

备注

R-雇用，C-关闭，F-同步进行时，PEG-聚乙二醇化，IFN-趋化因子，

OS-总猎食，RFS-无罹患猎食，QoL-猎食病人

2) 接种

皮肤癌接种可其会持续性的致病重排以阻止移转到。皮肤癌蛋白隐含多种不同的特别特异性，最很好的接种是能包涵所有特别特异性仅供特异性递呈蛋白（APC）辨识并其会充分的致病此番。早期特异性异质性和其会的致病抑制相比之下较弱，此时接种可能更好地无论如何。

利用自体蛋白造成了的接种是典型的个体化病人，但制备这些接种耗时很长，这给同种异体接种的控制系统设计留下了空间。既往医学实验看出迄今的同种异体接种的每况愈下，有些甚至可能有害，而自体接种前景很差，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状蛋白（DC）病人 III/IV 期术后症状，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 症状不育猎食且超过 50% 的症状存活。

3) 抑止 CTLA-4 突变

蛋白口服 T 蛋白特别特异性 4（CTLA-4）是致病检查点酶胺，CTLA-4 转化 APC 能抑制 T 蛋白功能，进而削弱症状自身的致病重排。伊匹抑止肿瘤可以阻绝 CTLA-4 关键作用，有助于 T 蛋白重置和再生。医学医师需要疑心伊匹抑止肿瘤的副关键作用，最常见于的不当重排都有呕吐、肝硬化、内分泌控制系统格氏试剂（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均看出伊匹抑止肿瘤显著减少 III-IV 期症状中所位 OS，28.5% 的症状疾病获取了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹抑止肿瘤控制系统设计于 III 和 IV 期不可切除皮肤癌症状的病人。迄今有数项医学实验仍在同步进行，以研究成果不同口服伊匹抑止肿瘤针对不同仍须症状的。

4) 抑止 PD-1 突变

举例来说临终时亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白表面的 T 蛋白共抑制酶。正常许多组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 转化后并能抑制过度的致病此番，维持致病耐受。皮肤癌蛋白隐含 PD-L1 并能抑制 T 蛋白重置和再生，抑止 PD-1 突变并能阻绝这一关键作用。

相比伊匹抑止肿瘤，抑止 PD-1 突变的副关键作用较少发生但口服远比，主要的副关键作用都有呕吐、肝硬化、肝炎甚至心绞痛、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及过敏性、瘙痒症等皮肤口服重排。

2015 年 EMA 批文抑止 PD-1 突变纳武抑止肿瘤和帕母抑止肿瘤控制系统设计于病人不可切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 批文联合控制系统设计纳武抑止肿瘤和伊匹抑止肿瘤病人末期皮肤癌。研究成果得出结论纳武抑止肿瘤显著减少 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后数据分析开展了数项特别医学实验尤其抑止 PD-1 突变与抑止 CTLA-4 突变或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 突变控制系统设计于可切除末期皮肤癌症状的，迄今试验中所仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 胺

有约 50% 的皮肤癌症状不存在 BRAF 基因型，基因型与日照有关。此番的苏氨酸激酶 BRAF 通过此番丝裂原重置腺苷（MAPK）通路在蛋白再生中所造就重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路上游的酪氨酸激酶。

研究成果看出 BRAF 胺威罗菲尼和达莫尼并能其会 III-IV 期 BRAF 基因型的症状造成了强烈的此番，但 6～8 月后症状会出现病口服和疾病进展，这种病口服均是由于 BRAF 再此番或 MEK 基因型（参见布 2）。

联合控制系统设计 BRAF 胺和 MEK 胺并能加长 PFS 和 OS，上升重排率。常见于的类固醇格氏试剂都有关节痛、疲劳、脱发、眩晕和呕吐，BRAF 胺还能其会肤损害，如过敏性、光敏、过度角化，甚至皮肤。

布 2 BRAF 胺发生病口服的物理现象

从新主要用途病人

从新主要用途病人不仅能改善实体的预后，还能减少手术切除率和暂时性控制率，其并能通过监测重排和术后流行病学同步进行评估，对从新主要用途病人不此番的症状可以改成更合适的管控。高风险皮肤癌的从新主要用途病人还处在早期阶段，以致病病人为主，都有趋化因子、抑止 CTLA-4 突变、抑止 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，特别医学实验仍在同步进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文控制系统设计于病人末期皮肤癌。T-VEC 并能在蛋白中所遗传物质并刺激这些蛋白造成了粒蛋白-巨噬蛋白集落刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白乙烯时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）主要用途病人在末期皮肤癌的很差造成了了尤其的关注，大家都在翘首期待 III 期医学实验的解析结果，鉴于以前试验中所观察到的不当事件严重影响症状生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食质量的评估。

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编者： 汪宇慧